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酰胺鍵作為蛋白質(zhì)和多肽的基本結(jié)構單元，不僅在生命活動中起著至關重要的作用，也在藥物化學、功能材料及精細化學品中扮演著關鍵角色。隨著多肽藥物等的蓬勃發(fā)展，傳統(tǒng)酰胺合成體系仍面臨著副反應難以控制、手性純度難以維持等關鍵技術瓶頸，因此，發(fā)展高效、高選擇性的酰胺合成新策略，具有重要意義和應用價值。
β-酰氧基烯基酰胺（圖1）是一類具有高酰化反應活性的乙烯基酯類化合物。然而，自其發(fā)現(xiàn)以來，只能通過一個條件苛刻且復雜的五步合成工藝獲得，且關鍵炔中間體穩(wěn)定性很差，需在-50~-20℃下處理，且不易存儲，嚴重限制了其規(guī)?；苽浜蛻谩?/span>
圖1
針對這一長期困擾的難題，萬結(jié)平教授團隊近期取得重要突破，開發(fā)了一種操作簡便、條件溫和的β-酰氧基烯基酰胺的合成方法，以α-三氟甲基酮、二級胺和羧酸為原料，在Cs2CO3的促進下，通過連續(xù)脫氟過程，高效構建結(jié)構多樣的β-酰氧基烯基酰胺（圖2）。該方法底物適用范圍廣，無論是普通羧酸、保護氨基酸，還是生物活性分子等均可以生成順利轉(zhuǎn)化。
圖2
1. 酰胺和多肽
酰胺合成
采用新方法合成的β-酰氧基烯基酰胺在酰胺制備中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。在溫和反應條件下（乙酸乙酯，30℃），脂肪胺（伯胺、仲胺），芳香胺均能以高收率得到相應的酰胺（圖3），且對不同結(jié)構的β-酰氧基烯基酰胺均表現(xiàn)出良好兼容性。
圖3
多肽合成
不僅如此，該團隊還探究了β-酰氧基烯基酰胺在二肽合成中的應用（圖4）。以氨基酸衍生的β-酰氧基烯基酰胺為原料，與不同氨基酸進行酰胺化反應，不僅能以優(yōu)異的收率得到目標二肽，且?guī)缀醪话l(fā)生消旋化，顯示出其在手性保持方面的獨特優(yōu)勢。
圖4
為進一步探究β-酰氧基烯基酰胺在多肽合成中的應用，該團隊開發(fā)了一鍋兩步法合成策略（圖5）：以α-三氟甲基苯乙酮、二乙胺和N-保護氨基酸為起始原料，先經(jīng)三組分反應生成β-酰氧基烯基酰胺，無需分離純化，直接與氨基酸酯進行偶聯(lián)，以中等至良好的收率得到相應的二肽，且全程保持手性完整性，顯著提高合成效率。
圖5
消旋化實驗
為客觀評估β-酰氧基烯基酰胺合成多肽的消旋抑制能力，該團隊橫向?qū)Ρ攘甩?酰氧基烯基酰胺和DCC、HBTU在同樣條件下的反應情況。結(jié)果表明， DCC參與的反應出現(xiàn)明顯的消旋化現(xiàn)象（dr=97.6），而β-酰氧基烯基酰胺的表現(xiàn)與HBTU相當（dr＞99）。
2. 酯的合成
該策略也可延伸至酯類化合物的合成，但相較于胺類化合物，反應條件相對苛刻，需要在DBU的參與下于100℃進行，在此條件下，與芐醇反應成酯收率為94%，與苯酚反應成酯收率為64%（圖6）。
圖6
綜上所述，萬結(jié)平團隊開發(fā)的β-酰氧基烯基酰胺的合成新方法，具有廣泛的底物適用性，成功解決了長期困擾該領域的合成難題，實現(xiàn)了從“難以觸及”到“便捷可得”的轉(zhuǎn)變。該類化合物在酰胺和多肽合成中表現(xiàn)突出，具有條件溫和、操作簡單、立體選擇性好等優(yōu)勢，且無需額外添加劑的參與，尤其是開發(fā)的一鍋兩步法合成策略，提升了步驟經(jīng)濟性，為多肽合成和藥物合成提供了新的合成思路。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供特色原料的國家高新技術企業(yè)。產(chǎn)品主要應用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領域，產(chǎn)品范圍涵蓋特色酰胺鍵構成用縮合劑、保護劑、鏈接劑、抗體偶聯(lián)藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、分子砌塊、脂質(zhì)體、磷試劑等種類。目前已累計研發(fā)生產(chǎn)各類產(chǎn)品達1500多種。
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參考文獻：
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